Предупреждение за бъдещето на Covid-19
Предупреждение за бъдещето на Covid-19 от Научно-консултативната група за извънредни ситуации на Обединеното кралство
Уилям А. Хаселтин / Сътрудник
Наблюдавахме развитието на SARS-CoV-2 в продължение на 18 месеца и имаме известна представа за неговата траектория. Вариантът Делта е най-добрият пример за щамове, които се сменят един друг, като се влошават прогресивно във вълните на инфекцията. Според неотдавнашен доклад на Научно-консултативната група за извънредни ситуации (SAGE) в Обединеното кралство е много вероятно вирусът да еволюира в още по-опасна форма. Трябва да бъдем подготвени за този изход, тъй като вече сме изостанали от кривата, тъй като SARS-CoV-2 изпреварва нашата реакция.
Докладът, съставен от водещи лекари, учени и епидемиолози, е предназначен за справка от министър-председателя Борис Джонсън и ключови лица, вземащи решения в областта на общественото здравеопазване, и очертава известното за еволюцията на вируса, като представя сценариите, с които вероятно ще се сблъскаме през следващите месеци и години, тъй като вариантът "Делта" продължава да се развива в още по-опасен. Докладът определя вероятностите за всеки сценарий и препоръчва стратегии за ограничаване на щетите и контролиране на пандемията.
Докладът очертава четири сценария:
Сценарий 1: Вариантът Делта мутира до степен на повишена смъртоносна опасност. При този сценарий вирусът има потенциал да убива между 10 и 35 % от заразените хора, както SARS-CoV и MERS-CoV, в сравнение с 1 до 2 % леталност, характерна за сегашните щамове.
Втори сценарий: Вариантът Delta мутира, за да избегне ваксините.
Сценарий три: Вариантът Делта мутира до степен на мултилекарствена резистентност, предизвиквайки антивирусни лечения, предназначени за превенция и лечение на болестта.
Сценарий четири: Вариантът Делта мутира, за да стане по-малко вреден, подобно на четирите коронавируса, които циркулират днес, като например обикновената настинка.
Преди да се разгледат тези сценарии, е важно да се признае основата на техните заключения. В доклада се отчитат поведенческите модели на вирусите и по-специално на коронавирусите. Те могат да променят генетичните си структури чрез мутации и рекомбинация, което води до съществени промени в основните характеристики, включително скоростта на репликация, ефективността на предаване и патогенезата.
ПОВЕЧЕ ЗА ВАС
CDC: CDC: Епидемията от салмонела е довела до 279 заболели и 26 хоспитализирани в 29 държави
Канадци попадат в интензивното отделение след участие в "парти на Ковида"
Белият дом задължава ваксини на Pfizer за милиони граждани ... преди да бъдат публикувани клиничните прегледи или прегледите за безопасност на FDA
Мъдро е, че докладът на SAGE разглежда целия вирусен геном в своя анализ, а не само потенциалните промени в протеина Spike (S), както е обичайно в много други дискусии по темата. Те отбелязват, че ефикасността на предаването и избягването на имунното наблюдение до голяма степен се определя от протеина S. Въпреки това те признават също, че много други области на вируса могат да допринесат както за патогенезата, така и за предаването.
При разглеждането на въпроса колко по-предаваем може да бъде вирусът, ние отбелязваме едно проучване на Schreiber и др., което показва, че някои мутации на S могат да увеличат авидитета между рецептора ACE2 на клетката-гостоприемник и вируса 600 пъти, създавайки много по-предаваем вариант. Прогресът от оригиналния вирус Wuhan до Alpha и след това Delta изглежда следва пътя на повишената авидичност, както и на повишеното избягване на имунната защита. Засега изглежда, че авидитетът се е увеличил само от четири до осем пъти, което е далеч от теоретично възможния диапазон.
По-нататък ще представим подробно обобщение и анализ на всеки сценарий.
Сценарий 1: Повишена смъртност
Докладът на SAGE разглежда разработването на щамове с повишена леталност като реалистична възможност.
Вариантът Делта доведе до увеличаване на случаите до нива, които не сме наблюдавали в САЩ от средата на февруари, а последните данни показват рязко нарастване на смъртните случаи, свързани с инфекция с вариант Делта в Обединеното кралство, като процентът им е най-висок от средата на март. В доклада на SAGE се подчертава възможността за рекомбинация между два агресивни варианта, в резултат на което да се получи нов, значително по-смъртоносен и вирулентен вирус. По-конкретно, докладът подчертава възможността за рекомбинация на алфа и бета варианти. Ако тези варианти се рекомбинират, вариантът би могъл да се състои от най-доброто от двата свята, образувайки вариант на опасно предаване и избягване на имунната защита.
В доклада се подчертава друг вероятен произход на по-патогенен вирус чрез сегашното появяване на антигенен дрейф. Orf и структурните протеини са особено важни за потискането на имунните реакции на гостоприемника. Orf9b например потиска вродения имунитет, като се насочва към митохондриите и митохондриалния антивирусен сигнален протеин (MAVS), TNF рецептор-асоциирания фактор 3 (TRAF3) и TRAF6. В алфа варианта една аминокиселинна мутация в последната част на генома е позволила на вируса да репликира Orf9b mRNA в 80 пъти по-големи количества, отколкото в пробите, които не са алфа вариант.
Както е отбелязано в доклада, "вероятността за генотипна промяна във вътрешните гени... е голяма". Докато инфекциите продължават, вирусът ще продължава да мутира, за да се адаптира по-добре към средата на своя гостоприемник: нас. Ако една единствена аминокиселина извън S-протеина може да подобри 80 пъти функцията на потискане на имунната система, представете си еволюционния капацитет на десетки други фино настроени мутации надолу по веригата.
Втори сценарий: избягване на ваксините
Докладът на SAGE разглежда възможността вирусът да се развие до така наречените от мен "варианти, които да избегнат ваксините", като почти сигурна.
Грипът е ефективен модел за тяхната загриженост. В допълнение към последователните антигенни мутации, с които се избягва потискането на имунната система, коронавирусът притежава еволюционната способност за антигенна промяна, която включва замяна на един или повече геномни сегменти от разпространен щам с несвързан щам от животински произход. Такива антигенни промени при грипа са се случвали три пъти през последното столетие, като всеки път са довеждали до появата на нов щам на грип, който избягва съществуващия преди това имунитет.
Отбелязваме, че редица човешки и други животински ретровируси използват същия рецептор ACE2 като SARS-CoV-2, и като се има предвид, че стотици милиони хора по света са били и ще бъдат заразени с SARS-CoV-2, е много вероятно да се случи такава рекомбинация.
Понастоящем сме свидетели на антигенен дрейф в реално време, който също би могъл да доведе до "варианти, разрушаващи ваксината". Всеки вариант, когато се появи, съдържа серия от точкови мутации във външния протеин на шипа, които служат за намаляване на ефикасността на съществуващите ваксини и моноклонални антитела. Наблюденията, основани на ежегодните повторения на коронавирусите, причиняващи простуда, показват, че вирусът далеч не е изчерпал способността си да намалява разпознаването от антителата, произведени от предишна инфекция или ваксина.
Трети сценарий: Резистентност към антивирусни лекарства
В доклада на SAGE се счита за вероятна възможността вирусът да развие резистентност към антивирусни лекарства.
Разработването на мощни антивирусни лекарства с малки молекули е по-бавно от първоначално очакваното. Проблем, който затруднява разработването на антивирусни лекарства, е дългият асимптоматичен период преди появата на симптомите. До появата на симптомите концентрацията на вируса в заразените хора бързо спада и по-нататъшното лечение с антивирусни лекарства дава ограничена ефикасност. Съществуват две стратегии за противодействие. Едната е много по-енергична и се състои в ранно идентифициране на заразените, проследяване на контактите и използване на антивирусни лекарства за профилактика. Това е успешен подход с моноклоналните антитела. Комбинираното моноклонално антитяло на Regeneron наскоро беше одобрено от САЩ за предотвратяване на инфекции в старчески домове и други места за живеене в общността.
Вече се наблюдава резистентност към единични, а в някои случаи и към множество моноклонални антитела. Много от вариантите вече не могат да бъдат неутрализирани от моноклоналните антитела, които бяха произведени в началото на пандемията. Доклади от отделни лабораторни изследвания показват, че единични комбинации от малки молекулни лекарства също водят до бърза адаптация и резистентност. Уроците, извлечени от успешното лечение и профилактика на ХИВ, показват, че комбинациите от антивирусни лекарства са от решаващо значение както за превенцията, така и за лечението на ХИВ инфекциите. Комбинираното лечение с две или повече лекарства драстично намалява възможността вирусът бързо да развие резистентност. Понастоящем има повече от 25 лекарства, насочени към поне пет или пет-шест различни цели на ХИВ, които се използват в комбинация.
Вероятно една успешна програма за химиопрофилактика и лечение на коронавируси изисква подобна голяма фармакопея, за да се справи със склонността на вируса да развива резистентност. В доклада се призовава за драстично увеличаване на научните изследвания в областта на разработването на антивирусни лекарства. Моделът може да бъде наскоро създаденото лекарство Xofluza, което е разработено за предотвратяване на предаването на грип в домакинството и продължителността на грипната инфекция и за което е доказано, че намалява продължителността на инфекцията с 80 %, когато се прилага незабавно след излагане на активна грипна инфекция.
Четвърти сценарий: Намаляване на вирулентността
В доклада на SAGE се разглежда възможността вирусът да развие намалена вирулентност като реалистична възможност, но само в дългосрочен план.
Възможно е, но в никакъв случай не е сигурно, че с течение на времето вирусът би могъл да мутира до форма, която е силно трансмисивна, но далеч по-малко смъртоносна. Такъв може да е бил случаят с четирите коронавируса, които понастоящем са в обращение, въпреки че няма твърди доказателства в подкрепа на това предположение. В доклада се споменава, че е малко вероятно вирусът да мутира, за да стане по-малко смъртоносен в близко бъдеще. Те предполагат, че ако вирусът все пак мутира до по-малко смъртоносна форма, такива мутации могат да настъпят за период от много години до много десетилетия.
Този доклад не е изцяло песимистичен. Той предлага редица различни подходи; много от тях включват допълнителни изследвания и ваксини, които могат да предизвикат по-добри имунни реакции, способни да предпазват от много различни вируси. Докладът също така призовава за значително увеличаване на фундаменталните и приложните изследвания на коронавирусите, за да се запълнят крещящите пропуски в нашите знания, необходими за създаването на нови поколения ваксини и антивирусни лекарства. Накрая в доклада се споменава, че не сме безпомощни пред тези вирусни промени. Човешкото поведение е движещ фактор за разпространението на вируса. Модификациите на поведението, включващи носене на маска, изолация, затваряне на помещения, проследяване на контакти, съчетани с ваксини и антивирусни препарати - нещо, което наричам "мултимодален контрол на Ковида" - крият перспектива за ефективно управление на пандемията от Ковида-19.
Коментари
Публикуване на коментар